藥物的整個研發上市過程分為成早期路線探索（臨床前）、中期工藝開發和試生產（臨床）和后期商業化生產（臨床三期及上市），在不同階段各大藥企巨頭的工藝安全評估都是什么策略？

基本策略

首先得說，容易被工藝安全實驗室(PSL)盯上的，都是特別危險的，在受問卷調查的15家公司中，15家都會認為高放熱反應和含高能官能團的化合物是需要測試和評估的，其次是放氣反應和腐蝕、高危害的物質。

在工藝開發和實施過程中，通常認為改變試劑的量或類型、改變溶劑的量或類型、改變加料順序、改變工藝條件，都需要重新進行安全測試和評估（PSE）。

通常大多數公司認為反應絕熱溫升50度以下安全風險很小，但是200度以上安全風險就非常大了。有3家公司的標準更高，他們認為50度以上就已經比較危險了。

比較通用的方法是Stoessel的基于工藝溫度Tp、目標反應能達到的最高溫度MTSR、技術條件能達到的溫度MTT(通常是沸點）和24小時穩定的最低溫度TD24(有時也理解為分解溫度）的相對關系的等級劃分方法。通常是等級4和5和反應是需要重新進行工藝優化的。

早期階段

不同公司的工藝安全實驗室介入的階段不同。大多數在藥化篩選化合物和路線時不會介入，只會在遇到高含能化合物有高風險時才會介入。通常大家都是按工藝規模來區分的，不同公司差別較大，大多在1升以上的反應才會考慮工藝安全評估，最嚴格的是250毫升反應就開始了。這里的評估有的是基于文獻、軟件估算、經驗等紙面過程，有的是篩選測試，如DSC。通常這個階段的物質的量比較少，也折騰不起大的測試儀器。(PS:漢德在這個階段，大多也是紙面研究加DSC篩選測試，不過對于含能化合物或反應如硝化、重氮化、疊氮化合物等，也會考慮用DSC、ARSST先去測試再決定能不能做和如何錄像帶的做）。

早期階段，大家都是篩選測試原料、試劑和產品，其次是初始反應液（得到反應熱）、反應完的反應液（以了解反應液的分解溫度和反應熱）和蒸餾后的濃縮液（粗品熱穩定性），很少會去測廢棄物（除非是硝化廢液這種）。對于強放熱的，如>800 J/g，部分公司會考慮用ARC進一步測試獲得起始分解溫度和能量。大多公司基于DSC數據，部分公司基于DSC數據和Yoshida經驗規則判斷是否有撞擊敏感性或爆炸性。對于分解能量較大，峰型尖銳的，少部分公司會進一步考慮落錘測試或高升溫速率的Carius管測試。

盡管反應熱是非常重要的數據，但大多數公司都是依靠估算來獲得反應熱的，如相似反應、CHETAH和其他定量方法。通常大家都不會去測試反應熱，只有遇到強放熱反應時，才會考慮做DSC看一下。

通常大家都不會考慮氣體產生的危害，除非知道此類反應（或分解反應）釋放大量氣體或篩選測試發現有較大的風險。主要的測試物質也是原料、試劑、產品、初始反應液，其次是反應完的反應液和蒸餾后的濃縮液。（PS：目前還能進行量氣的篩選用儀器，還沒有將樣品量能做到mg級的，這也是折騰不起）

中期階段

工藝安全實驗室開始對工藝進行評估的階段依舊是和反應規模有關，通常認為是從2升到pilot plant階段。部分風險承受能力較強的公司認為反應要做到100 L以上才需要工藝安全測試。

中期大家普遍測試的范圍擴展開來了，包括原料、試劑、產品、初始反應液、反應完的反應液、蒸餾粗品，甚至有近一半公司開始測試廢棄物的熱穩定性了。

早期評估時，大家通常不考慮安全邊界的問題，但是到了中期工藝優化時就要開始考慮了。通常大家是基于DSC及100度規則（操作溫度要比DSC的起始放熱溫度低100度），部分則限制在70度或2/3的DSC起始放熱溫度，TD24也是常用的。

這個階段，15家公司中有10家會測試反應熱，只有5家認為只有在必要時才測。通常用來測試反應熱的儀器有 RC1, EasyMax HF, Omnical, ARSST, Setaram, and THT的 uRC等。有9家公司會先運用紙面研究的方法估算反應熱再決定是否要測試或用什么設備測試。有的公司會先采取篩選測試（如DSC），只有當絕熱溫升大于50度時，才會去使用復雜的量熱設備（如RC1）去仔細研究反應熱。通常認為最大放熱速率>25~30 W/L（通常工廠反應釜的移熱能力）時，工藝需要再優化。部分公司會使用DynoChem來模擬生產設備的移熱能力來確定工藝是否需要再優化。

這個階段，大多數公司都是對已知的有氣體產生的工藝過程進行產氣分析，而不是所有過程。只有少數公司有定義哪些工藝和類型的化合物可能產生氣體。可用的儀器如連接有質量流量計的量熱儀、ARSST等。測試對象主要是反應過程。對部分篩選測試發生有較大安全隱患的過程，比如強放熱反應導致溶劑迅速蒸發的過程，也會進行量氣分析。量氣時最重要的參數是氣體量、產氣速率、壓升速率等。篩選測試常用TSU和ARC，進一步量氣和計算泄爆面積用ARSST和VSP。另一個問題是易燃氣體產生，這時要考慮的是惰性化將可燃氣體稀釋到LEL(lower explosive limit)或將氧氣稀釋至LOC ( limiting oxygen concentration)以下。通常是控制25% LEL或50% LEL，但也有公司嚴格要求到5% LEL以下。而氧濃度一般是控制在LOC以下，部分則是控制5%。有的公司LOC是實測的，有的則是文獻值。

這個階段，部分公司會考慮做反應液、產品、中間體、廢棄物在放置時的熱穩定性。大多數公司只有在發現有明顯放熱時才會做。通常是保存溫度比放熱溫度低50度的話，就需要做恒溫測試了（TSU，ARC，DSC等）。

材質兼容性也是這個階段大家會評估的，主要方法是文獻、網站及數據庫的數據和腐蝕性實驗。

通常只有在產品的分解溫度低于125度，或者運輸時需要滿足DOT或UN的規范時，才會考慮測試自加速分解溫度SADT。有很多直接交給CDMO做，畢竟發貨也是CDMO負責的。

中期可能會被拒絕放大的工藝主要是：Stoessel等級4或5，分解溫度接近操作溫度，強放熱，不可控的氣體釋放，潛在的爆炸可能性。

只有5家公司在放大到Kilo lab和pilot plant前會做PHA，有8家不做。其中一家是有高風險的工藝過程時才做，有一家是200升以上反應才做。（PS:漢德是100升以上中試項目用What If & Check List方法、商業化生產用HAZOP和LOPA進行PHA分析）。

后期

進入后期階段，測試的覆蓋面會更廣。因為大多數制藥巨頭都是外包研發和生產，所以這個階段大多數工藝安全實驗室介入的反而較少了，因為主要測試在中期就做完了。這個時候主要是CMO公司在采數據，畢竟是CMO公司要保證自己的安全。部分巨頭會自己也再采一些偏差條件下的安全數據。

所有巨頭都認為PHA是必須的，只是因為外包了，有的認為PHA是CDMO的事情，他們不用參加。有的則會一起完成PHA及相應測試。可用的PHA工具有HAZOP、FMEA及LOPA。